1.6 VARIABILIDAD DE EFECTOS TOXICOS

La hiperglicemia y sus efectos tóxicos

La hiperglicemia es uno de los factores de riesgo reconocidos para la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. La elevación mantenida en las concentraciones de glucosa provoca cambios en las proteínas plasmáticas y tisulares con efectos indeseables sobre la salud del paciente diabético. El aumento en la vía del poliol, del proceso de glicosilación no enzimáticas, del estrés oxidativo y del estrés carbonílico son algunos de los mecanismos que tratan de explicar el daño vascular inducido por la glucosa. Los estudios sobre esta temática abrieron nuevos campos de investigación tratando de esclarecer algunos aspectos que no eran plenamente explicados por otras vías metabólicas. En esta actualización se tratará de abordar, de forma sintetizada, el papel que desempeñan los efectos citotóxicos de la hiperglicemia en la fisiopatología de las complicaciones vasculares del diabético.

DeCS: HIPERGLICEMIA/complicaciones; DIABETES MELLITUS; ANGIOPATIAS DIABETICAS; ESTRES OXIDATIVO.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un déficit absoluto o relativo de insulina, y por alteraciones en los metabolismos de los carbohidratos, las proteínas y las grasas.¹

En las últimas décadas se ha reportado un aumento en la prevalencia de la diabetes, una tendencia al incremento de su incidencia y repercusiones nefastas sobre la calidad de vida de las personas que la padecen, esto último es debido a que la DM constituye una causa importante de amputación e incapacidad laboral.^2,3

La Declaración de las Américas sobre la DM celebrada en San Juan, Puerto Rico en 1996⁴ enfatiza que son las complicaciones cardiovasculares de tipo aterosclerótico las responsables de la elevada tasa de morbimortalidad en la población diabética, muy especialmente en aquellos pacientes con DM no insulino-dependiente (DMNID).

La hiperglicemia mantenida, cuando el paciente es no tratado o no está mal controlado, es asociada con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de enfermedad vascular, pero el mecanismo por el cual se establece dicha asociación no es aún concluyente.^5,7

Papel de la hiperglicemia

La primera manifestación clínica que presenta una persona para ser diagnosticada como diabética es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocida también como hiperglicemia.

La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos:

1. Un incremento en la concentración de glucosa intracelular seguida de un flujo aumentado hacia el interior de la célula, que implica cambios cuantitativos y cualitativos a nivel de membrana,^8,9
2. Un aumento en el proceso de glico-silación no enzimática (GNE)^10,11 y
3. Un incremento del estrés oxidativo (EO) causado por la glucoxidación y la autoxidación de la glucosa.^12,13

La vía del poliol

Los tejidos que toman libremente glucosa y contiene enzima aldosa reductasa, el flujo de glucosa al interior de la célula está limitado en condiciones de normoglicemia, tanto por las concentraciones intracelulares de dicha azúcar como por la poca afinidad con la enzima.

La hiperglicemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El efecto agudo, que induce al daño vascular, está condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de insulina para su transportación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diacilglecerol unida a la actividad de la protein quinasa C (PKC); al decremento del pool de miositol de los compartimentos subcelulares y a una elevación de productos tempranos de la GNE.

La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fructosa a partir de la glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluye la disminución en los niveles de NADPH, Glutation y miositol; cada uno con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.¹⁴

Dos ejemplos de tejidos que no requieren de insulina para tomar glucosa lo tenemos en las células del lente cristalino y las células nerviosas; en ambos casos la glucosa entra por difusión provocando una elevación intracelular de sorbitol. En el caso del lente, la membrana es impermeable al sorbitol lo que trae como consecuencia que el medio se vuelva más osmótico, permitiendo así la entrada de líquido al tejido. Esto causa una opacidad del lente y finalmente la retinopatía diabética. Por otra parte, en las células nerviosas, la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. La disminución del mioinositol en el nervio trae aparejado el decremento de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la neuropatía diabética.

Es conocido por todos que el eritrocito del diabético presenta una disminución en su fluidez, en el potencial de membrana, en el sistema antioxidante y un incremento en la resistencia a los cambios térmicos características todas que lo distingue del eritrocito de las personas no diabéticas. Todo lo anterior trae como consecuencia una modificación en las propiedades reológicas de los hematíes relacionadas con los problemas microcirculatorio.¹⁵

Las alteraciones en la reología sanguínea juegan un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética. Un factor relevante es la reducción en la deformabilidad eritrocitaria, teniendo como antecedente que la misma es la capacidad del hematíe de pasar a través de los capilares. Se ha reportado la presencia de la aldosa reductasa y una acumulación de sorbitol en estas células, sin embargo, aún falta por esclarecer la relación existente entre el flujo exagerado de glucosa por la vía del poliol y las alteraciones reológicas del eritrocito en estos pacientes.¹⁴

El riñón es uno de los pocos órganos donde ha quedado bien establecido el papel fisiológico de la aldosa reductasa, ya que en él, el sorbitol es uno de los osmolitos orgánicos eléctricamente neutro, que se acumula para mantener el transporte de agua-soluto sin distorsionar el volumen celular. Un incremento en la vía del poliol conlleva a desórdenes en la hemodinámica renal; por otra parte se ha encontrado una relación directa entre los componentes de esta vía y la microalbuminuria.^14-16

A pesar de todo lo antes expuesto, existen otros mecanismos que participan en la aparición y aceleración de las complicaciones vasculares tempranas y tardías de la DM.

1.5 CURVA DOSIS -- RESPUESTA

Si se obtiene una respuesta de una magnitud definida para cada dosis, dentro de un rango de dosis, se dice que la respuesta es "gradual". Es decir que a diferentes dosis, D₁, D₂,...D_i, se observan los efectos, E₁, E₂,...E_i, que varían en forma continua y tienen un valor único para cada dosis (dentro de la variabilidad normal que siempre se observa cuando se hacen bioensayos).
La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una substancia química y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto. Si la experimentación se hizo con el tejido blanco aislado expuesto directamente a la substancia, la respuesta observada normalmente es una función hiperbólica de la dosis de una forma similar a la ecuación Michaelis-Menten para expresar la velocidad inicial de una reacción enzimática. La curva pasa por el origen del sistema de coordenadas cartesianas y la pendiente máxima se presenta en el origen. La pendiente permanece aproximadamente constante durante un rango amplio de la dosis (cinética de primer orden), después la pendiente disminuye con la dosis hasta que se vuelve cero (cinética de orden cero) y la respuesta adquiere su valor máximo. A este valor máximo se le denomina efecto máximo (E_max) y es una medida de la eficacia del tóxico.

En algunas ocasiones, la relación dosis-efecto no es tan definida y dentro de una población se observa una distribución de respuestas para cada dosis. En este caso el efecto que se mide no es la magnitud, se mide el porcentaje de la población en estudio que presenta una determinada respuesta para cada dosis suministrada. Este tipo de efecto se le denomina cuantal. En estos casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el por ciento de la población que presenta un determinado valor de la respuesta y en la absisa, el logaritmo de la dosis suministrada. Esta curva tiene forma sigmoidal.

1.4 INTERACCIÒN DE LOS COMPUESTOS TOXICOS

LOS COMPUESTOS TOXICOS U OTROS FACTORES QUE AL ALCANZAR ALTAS CONCENTRACIONES EN EL AMBIENTE ALTERAN LA CONDICIONES ORIGINALES DE LOS ECOSISTEMAS YDAÑAN ALOS ORGANISMOS, PRODUCEN SU DESEMPEÑO Y EN OCACIONES PROVOCAN SU MUERTE, MUCHOS DE LOS COMPUESTOS DE LOS COMPUESTOS QUIMICOS CONSIDERADOS COMO CONTAMINANTES, ESTAN PRESENTES DE MANERA NATURAL EN LA BIOSFERA,SIN EMBARGO,SU EFECTO TOXICO SE HACE EVIDENTE SOLO CUANDO SE CONCENTRAN EN GRANDES CANTIDADES, LO CUAL POR LO GENERAL.SE DEBE A LAS ACTIVIDADES HUMANAS QUE LAS PRODUCEN CON TAL EXCESO QUE LOS ECOSISTEMAS YA NO LOS PUEDEN ABSORBER Y MANEJAR.
ESTOS COMPONENTES TIENEN AHORA SUS PROPIOS CICLOS BIOGEOQUIMICOS ATRAVES DEL AIRE, EL AGUA Y LAS CADENAS TROFICAS.
POR EJEMPLO: EL INSECTICIDA COMO DDT QUE YA SE AH INTEGRADO ALOS CICLOS BIOGEOQUIMOS.

1.3 TIPOS DE EXPOSICIÓN

1. Exposición aguda:
Se produce por una exposición de corta duración en la cual el agente químico o físico es absorbido rápidamente, ya sea en una o varias dosis, en un período no mayor de 24 horas; los efectos aparecen de manera inmediata.


2. Exposición Sub-aguda:
 Se produce ante exposiciones frecuentes o repetidas durante varios días o semanas; los efectos aparecen en forma relativamente retardada.


3. Exposición crónica:
 Se produce con exposiciones repetidas a bajas dosis durante largo tiempo. Los efectos se manifiestan porque el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir, la cantidad eliminada es menor que la absorbida; o bien, porque los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman.

1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TOXICOS

                             
    Las sustancias tóxicas se clasifican de la siguiente manera:


1. Metales pesados
Los metales difieren de otras sustancias tóxicas dado que no son creados ni destruidos por los seres humanos. El uso que hacen las personas de los metales pesados es importante para determinar el potencial que tienen éstos de producir efectos en la salud. Estos efectos en la salud podrían ocurrir, por lo menos, a través de dos mecanismos: en primer lugar, el aumento de las concentraciones de los metales pesados en el aire, el agua, el suelo y los alimentos y, en segundo lugar, la modificación de la estructura de la sustancia química. Por ejemplo, el cromo III se puede convertir en cromo VI o ser convertido a partir del cromo VI, la forma más tóxica del metal.


2. Solventes y vapores
Casi todas las personas están expuestas a los solventes. Las exposiciones ocupacionales pueden ocurrir por situaciones que van desde el uso del "líquido corrector" por parte del personal administrativo, hasta el uso de sustancias químicas por parte de los técnicos de un salón para arreglarle las uñas. Cada vez que se evapora un solvente, los vapores también representan una amenaza para la población expuesta.

Invite a los participantes a hablar sobre los posibles solventes que usan o a los que están expuestos durante el transcurso de un día normal.

3. Radiación y materiales radiactivos
La radiación es la liberación y la propagación de energía en el espacio o a través de medios materiales en la forma de ondas, transferencia de calor o luz mediante ondas de energía o el flujo de partículas de un reactor nuclear.

Un ejemplo para fines del diálogo sería el lanzamiento de la bomba atómica durante la Segunda Guerra Mundial o el accidente de Chernobil en Rusia. Estos elementos pueden ser suministrados por el presentador.

4. Dioxina y furanos
La dioxina (o TCDD) fue descubierta originalmente como un contaminante en el herbicida Agente Naranja. La dioxina es también un derivado del procesamiento del cloro en las industrias productoras de papel.


5. Pesticidas
La EPA define a los pesticidas como toda clase de sustancia o mezcla de sustancias utilizadas para evitar, destruir, repeler o mitigar cualquier tipo de plagas. Los pesticidas se describen también como todo tipo de agente físico, químico o biológico que elimina toda plaga vegetal o animal no deseada.

Invite a los participantes a enumerar pesticidas que conozcan a través del uso personal o en relación con sustancias químicas peligrosas en la comunidad.

6. Toxinas vegetales
Las distintas partes de una planta pueden contener diferentes concentraciones de sustancias químicas. Algunas sustancias químicas producidas por las plantas pueden ser mortales. Por ejemplo, el taxón, utilizado en quimioterapia para eliminar células cancerosas, es producido por una especie de la planta tejo.


7. Toxinas animales
Estas toxinas son emisiones venenosas o tóxicas liberadas por los animales. Los animales venenosos suelen definirse como aquellos capaces de producir un veneno en una glándula altamente desarrollada o en un grupo de células y de transmitir esa toxina por medio de una picadura o mordedura. En general, los animales tóxicos son aquellos cuyos tejidos son parcial o totalmente tóxicos.

                              Sería conveniente que el instructor presente ejemplos de animales venenosos, como víboras, arañas, etc., y animales tóxicos, como tamboriles u ostras, que pueden ser tóxicos para algunas personas cuando están contaminados con el Vibrio vulnificus.

 

         
Subcategorías de las clasificaciones de las sustancias tóxicas

Todas estas sustancias se clasifican además también según las siguientes características:

• Efecto en los órganos diana (hígado, riñón, sistema hematopoyético),
• Uso (pesticida, solvente, aditivos alimentarios),
• Fuente del agente (toxinas animales y vegetales),
• Efectos (mutación causante del cáncer, lesión hepática),
• Estado físico (gaseoso, polvo, líquido),
• Condiciones para el etiquetado (explosivo, inflamable, oxidante),
• Química (amina aromática, hidrocarburo halogenado), o
• Capacidad de envenenamiento (sumamente tóxico, muy tóxico, levemente tóxico)

Clasificaciones generales de interés para las comunidades

• Contaminantes atmosféricos
• Ocupacionales
• Venenos agudos y crónicos

Todas las sustancias químicas (o cualquier sustancia química) pueden ser venenosas a una dosis determinada y según su ruta de exposición específica. Por ejemplo, respirar una cantidad demasiado alta de oxígeno puro, beber cantidades excesivas de agua o comer sal en cantidades excesivas pueden provocar intoxicación o muerte.

1.1 INTRODUCCION

La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definición más precisa, la identificación y cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición a agentes físicos, sustancias químicas y otras situaciones. En ese sentido, la toxicología es tributaria, en materia de información, diseños de la investigación y métodos, de la mayoría de las ciencias biológicas básicas y disciplinas médicas, de la epidemiología y de determinadas esferas de la química y la física.

La toxicología abarca desde estudios de investigación básica sobre el mecanismo de acción de los agentes tóxicos hasta la elaboración e interpretación de pruebas normalizadas para determinar las propiedades tóxicas de los agentes.

Aporta una importante información tanto a la medicina como a la epidemiología de cara a comprender la etiología de las enfermedades, así como sobre la plausibilidad de las asociaciones que se observan entre éstas y las exposiciones, incluidas las exposiciones profesionales.

Cabe dividir la toxicología en disciplinas normalizadas, como la toxicología clínica, la forense, la de investigación y la reguladora; otra clasificación hace referencia a los sistemas o procesos orgánicos que se ven afectados, y tenemos

 la inmunotoxicología o la toxicología genética; puede presentarse también desde el punto de vista de sus funciones, y entonces se habla de investigación, realización de ensayos y evaluación de los riesgos.

1. PRINCIPIOS DE LA TOXICOLOGIA

El origen de la farmacología y la toxicología tiene un tronco común: la herbolaria misma, de la que hay evidencias que era practicada por las culturas primitivas. El conocimiento de que algunas plantas causaban efectos deletéreos, fue aprovechado por el hombre primitivo quien impregnaba las puntas de sus flechas con los extractos de dichas plantas para de esta manera aumentar el daño a sus presas de caza o sus semejantes. De ahí el origen del vocablo tóxico, que proviene del griego que significa precisamente "flecha".

Más tarde se extendió el conocimiento de los tóxicos a aquellos de otro origen que no fueran los vegetales o sus frutos. Así, en el papiro de Ebers (1,500 A.C.), ya se hace referencia a venenos animales, a metales y se identifican algunas plantas venenosas que no han perdido actualidad como la cicuta, el acónito y el opio. Dioscórides elabora la primera clasificación conocida de los tóxicos de acuerdo a su origen: plantas, animales y minerales, que con algunas variaciones es prácticamente la misma clasificación empleada en la actualidad.

Con un pensamiento más mágico que científico, a varios de los tóxicos se les atribuyeron propiedades supuestamente afrodisíacas. Con estos fines se elaboraban pociones frecuentemente conocidas como "pociones de amor de Venus", siendo este el origen de otro vocablo relacionado con estas sustancias, el "veneno". En el momento actual se conservan ambos términos, pero obviamente con connotaciones diferentes. Así, un tóxico se define como una sustancia de naturaleza química y origen fuera del organismo (de ahí que también se les designe como xenobióticos), que introducido en el mismo y dependiendo de su dosis y tiempo de acción, va a actuar sobre sistemas biológicos específicos, dando lugar a alteraciones bioquímicas, funcionales o morfológicas, que se van a traducir en morbilidad e incluso mortalidad.

De esta definición se destacan varios hechos: la naturaleza química de los tóxicos, la relación dosis-tiempo-respuesta y la toxicidad selectiva. Los venenos se definen de manera semejante, sólo que su origen es botánico o a partir de las secreciones de ciertos animales.