La hiperglicemia es uno de los factores de riesgo reconocidos para la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. La elevación mantenida en las concentraciones de glucosa provoca cambios en las proteínas plasmáticas y tisulares con efectos indeseables sobre la salud del paciente diabético. El aumento en la vía del poliol, del proceso de glicosilación no enzimáticas, del estrés oxidativo y del estrés carbonílico son algunos de los mecanismos que tratan de explicar el daño vascular inducido por la glucosa. Los estudios sobre esta temática abrieron nuevos campos de investigación tratando de esclarecer algunos aspectos que no eran plenamente explicados por otras vías metabólicas. En esta actualización se tratará de abordar, de forma sintetizada, el papel que desempeñan los efectos citotóxicos de la hiperglicemia en la fisiopatología de las complicaciones vasculares del diabético.
DeCS: HIPERGLICEMIA/complicaciones; DIABETES MELLITUS; ANGIOPATIAS DIABETICAS; ESTRES OXIDATIVO.
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un déficit absoluto o relativo de insulina, y por alteraciones en los metabolismos de los carbohidratos, las proteínas y las grasas.1
En las últimas décadas se ha reportado un aumento en la prevalencia de la diabetes, una tendencia al incremento de su incidencia y repercusiones nefastas sobre la calidad de vida de las personas que la padecen, esto último es debido a que la DM constituye una causa importante de amputación e incapacidad laboral.2,3
La Declaración de las Américas sobre la DM celebrada en San Juan, Puerto Rico en 19964 enfatiza que son las complicaciones cardiovasculares de tipo aterosclerótico las responsables de la elevada tasa de morbimortalidad en la población diabética, muy especialmente en aquellos pacientes con DM no insulino-dependiente (DMNID).
La hiperglicemia mantenida, cuando el paciente es no tratado o no está mal controlado, es asociada con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de enfermedad vascular, pero el mecanismo por el cual se establece dicha asociación no es aún concluyente.5,7
Papel de la hiperglicemia
La primera manifestación clínica que presenta una persona para ser diagnosticada como diabética es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocida también como hiperglicemia.
La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos:
- Un incremento en la concentración de glucosa intracelular seguida de un flujo aumentado hacia el interior de la célula, que implica cambios cuantitativos y cualitativos a nivel de membrana,8,9
- Un aumento en el proceso de glico-silación no enzimática (GNE)10,11 y
- Un incremento del estrés oxidativo (EO) causado por la glucoxidación y la autoxidación de la glucosa.12,13
La vía del poliol
Los tejidos que toman libremente glucosa y contiene enzima aldosa reductasa, el flujo de glucosa al interior de la célula está limitado en condiciones de normoglicemia, tanto por las concentraciones intracelulares de dicha azúcar como por la poca afinidad con la enzima.
La hiperglicemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El efecto agudo, que induce al daño vascular, está condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de insulina para su transportación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diacilglecerol unida a la actividad de la protein quinasa C (PKC); al decremento del pool de miositol de los compartimentos subcelulares y a una elevación de productos tempranos de la GNE.
La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fructosa a partir de la glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluye la disminución en los niveles de NADPH, Glutation y miositol; cada uno con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.14
Dos ejemplos de tejidos que no requieren de insulina para tomar glucosa lo tenemos en las células del lente cristalino y las células nerviosas; en ambos casos la glucosa entra por difusión provocando una elevación intracelular de sorbitol. En el caso del lente, la membrana es impermeable al sorbitol lo que trae como consecuencia que el medio se vuelva más osmótico, permitiendo así la entrada de líquido al tejido. Esto causa una opacidad del lente y finalmente la retinopatía diabética. Por otra parte, en las células nerviosas, la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. La disminución del mioinositol en el nervio trae aparejado el decremento de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la neuropatía diabética.
Es conocido por todos que el eritrocito del diabético presenta una disminución en su fluidez, en el potencial de membrana, en el sistema antioxidante y un incremento en la resistencia a los cambios térmicos características todas que lo distingue del eritrocito de las personas no diabéticas. Todo lo anterior trae como consecuencia una modificación en las propiedades reológicas de los hematíes relacionadas con los problemas microcirculatorio.15
Las alteraciones en la reología sanguínea juegan un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética. Un factor relevante es la reducción en la deformabilidad eritrocitaria, teniendo como antecedente que la misma es la capacidad del hematíe de pasar a través de los capilares. Se ha reportado la presencia de la aldosa reductasa y una acumulación de sorbitol en estas células, sin embargo, aún falta por esclarecer la relación existente entre el flujo exagerado de glucosa por la vía del poliol y las alteraciones reológicas del eritrocito en estos pacientes.14
El riñón es uno de los pocos órganos donde ha quedado bien establecido el papel fisiológico de la aldosa reductasa, ya que en él, el sorbitol es uno de los osmolitos orgánicos eléctricamente neutro, que se acumula para mantener el transporte de agua-soluto sin distorsionar el volumen celular. Un incremento en la vía del poliol conlleva a desórdenes en la hemodinámica renal; por otra parte se ha encontrado una relación directa entre los componentes de esta vía y la microalbuminuria.14-16
A pesar de todo lo antes expuesto, existen otros mecanismos que participan en la aparición y aceleración de las complicaciones vasculares tempranas y tardías de la DM.
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