CONSECUENCIAS DE NUESTROS ACTOS

5.0 CONTAMINANTES TOXICOS

CONTAMINANTES FISICOS

Los contaminantes físicos son caracterizados por un intercambio de energía entre persona y ambiente en una dimensión y/o velocidad tan alta que el organismo no es capaz de soportarlo.

Por varios razones el contaminante físico que mas que otros esta relacionado con la geología ambiental es la radiactividad (natural o artificial).

La radioactividad natural puede generar problemas ambientales por ejemplo en la cercanía de yacimientos de Uranio (y otros
minerales radioactivos).

Las distintas aplicaciones de sustancias radioactivas en ciencia, técnica y en la producción de energía y también el uso militar
generan cantidades considerables de deshechos radioactivos.

La búsqueda y la habilitación de lugares seguros para el almacenamiento definitivo de este tipo de deshecho es una problema
para cada país que utiliza sustancias radioactivas para fines civiles o militares.
El aspecto geológico de la solución de este problema forma parte de la geología ambiental.

(Para obtener mas información al tema véase el capitulo: basurales y vertederos.)

CONTAMINANTES QUIMICOS

Los agentes químicos representan seguramente el grupo de contaminantes más importante - debido a su gran número y a la omnipresencia en todos los campos laborales y en el medio ambiente.

Como contaminantes químicos se puede entender toda sustancia orgánica e inorgánica, natural o sintética que tiene probabilidades de lesionar la salud de las personas en alguna forma o causar otro efecto negativo en el medio ambiente.
Los agentes químicos pueden aparecer en todos los estados físicos.

Gaseoso

gases propiamente dichos, vapores (sustancias de estado normal liquido o sólido - vapor de mercurio por ejemplo) y humos (resultado de la combustión de sustancia orgánica - también puede ser clasificado como sólido

Fuentes de contaminantes gaseosos pueden ser por ejemplo:

• Emisiones continuas como:

la descarga de chimeneas,
quema de mercurio a aire libre,
emisiones de maquinas, vehículos y del transito en general,
desaireacion de tanques y
emanaciones volátiles de la superficie de lagunas de residuos

• Emisiones instantáneas / momentáneas como todo tipo de emisión accidental (por ejemplo incendios)

Los contaminantes gaseosos son importantes para la geología ambiental cuando las sustancias precipitan con el peligro de contaminar suelo o agua.

En cambio, contaminantes sólidos y líquidos pueden ser liberados directamente al sistema suelo / agua subterránea con los efectos ambientales correspondientes.

Sólido

El grupo de sustancias sólidas incluye sustancias como minerales de asbestos, sustancias contaminantes adsorbidas a partículas sólidas, sólidos en suspensión y también los polvos (los últimos dos con carácter transitorio entre sólido y gaseoso).

Contaminantes sólidos también pueden ser distintos tipos de basura como por ejemplo:

• Suelo / roca excavado o residuos de la construcción (en general no tóxico, pero con la problema de almacenarlo en alguna parte)
• Basura domestico / industrial en general
• Otras sustancias que hay que considerar como residuos especiales o tóxicos

Líquido

Todo tipo de sustancia liquida que puede causar danos para la salud incluyendo por ejemplo todo tipo de combustible que puede destruir ecosistemas o recursos hídricos en general y que pueden afectar finalmente también el ser humano.

Los líquidos pueden ser liberados al medio ambiente en forma controlada / intencional o en forma incontrolada.

Forma controlada:
(controlada significa: se conoce la cantidad y la concentración exacta de los residuos y (mas o menos) el área de la dispersión que (ojalá) permite reducir el riesgo.)

• Descarga de residuos sobre aguas superficiales (océano),
• Infiltración intencionada de residuos / ácidos al suelo o la dispersión de pesticidas sobre un terreno.

CONTAMINANTE BIOLOGICO

En general: todos los agentes representados por organismos vivos (la mayoría suelen que ser microorganismos como bacterias, virus, hongos etcétera).

Se puede imaginar por ejemplo la existencia de un microclima dentro de una mina subterránea que favorece el crecimiento de hongos.
Falta de higiene alrededor de una mina / plata puede favorecer la presencia de parásitos o otros portadores de enfermedades como ratas - seguramente un problema mas frecuente en la minería artesanal que en la gran minería).

4.0 EVALUACION DE RIESGO TOXICOLOGICO

INTRODUCCIÓN

El análisis de riesgos es una disciplina relativamente nueva con raíces antiguas. Como campo del conocimiento se organizó en las últimas tres décadas y su auge se debe a que varios países han aprobado leyes para proteger, tanto a la salud humana como a la biota, de los peligros que puede acarrear la exposición a substancias peligrosas presentes en el medio ambiente en base a la prevención y reducción de riesgos.
El análisis de riesgos es una técnica multidisciplinaria que utiliza conceptos desarrollados en varias ciencias en las que se incluyen a la toxicología, epidemiología, ingeniería, psicología, higiene industrial, seguridad ocupacional, seguridad industrial, evaluación del impacto ambiental, etc.
El análisis de riesgos sirve para:

IDENTIFICACION DE LOS PELIGROS

Sólo se consideran como significativas y merecen ser evaluadas las rutas completas de exposición que produzcan exposiciones efectivas, es decir que el tóxico además de llegar a hacer contacto con un individuo encuentra la forma de ingresar al interior del organismo.

Los datos de muestreo biológico y/o biomarcadores en la población supuestamente expuesta que indiquen que hay acumulación de alguna substancia o efectos relacionados con alguna substancia, en miembros de la población considerada, es una información muy valiosa para identificar una ruta como significativa. Esta información indica que han existido exposiciones efectivas, puesto que se identifica la presencia del tóxico o sus manifestaciones dentro de los organismos expuestos. Los resultados positivos de los análisis de fluidos biológicos indican cuáles rutas son significativas, pero los datos negativos en individuos de una población no se pueden usar para concluir que una ruta está incompleta.
No siempre se analizan todas las rutas completas.

EVALUACION DE LA EXPOSICION

Esta fase tiene como meta estimar la severidad y probabilidad de que se produzca un daño para la salud humana y el ambiente por una actividad o exposición a una substancia, que bajo circunstancias es probable que pueda causar daño a la salud humana o al ambiente. Se usan cuatro técnicas, aunque distintas, están muy relacionadas: evaluación de la fuente/mecanismo de emisión, evaluación de la exposición, evaluación de dosis/respuesta y caracterización del riesgo.

CARACTERIZACION DEL ESCENARIO DE EXPOSICION

Las características fundamentales de la fuente son su localización y los mecanismos de emisión. Se localiza y describe utilizando los datos de muestreo y la información preliminar que se tenga acerca del sitio.

Se localizan los lugares dónde se están liberando, se liberaron o se espera que se liberen los tóxicos, identificando todos los mecanismos posibles de liberación y de medios receptores. Por ejemplo; la presencia de suelo contaminado cerca de un tanque puede indicar que el tanque con rupturas (fuente) presentó fugas (mecanismo de liberación) hacia el suelo (medio receptor). La fuente puede ser también punto de contacto si los organismos receptores entran en contacto directo con la fuente. Por ejemplo; con recipientes abiertos, suelo contaminado, residuos apilados, entre otros.

IDENTIFICACION DE LAS RUTAS DE EXPOSICION

La trayectoria que sigue un tóxico desde la fuente de emisión hasta el contacto con las poblaciones previamente seleccionadas como potencialmente expuestas, incluyendo la vía de ingreso del tóxico a los organismos expuestos, como ya se especificó, se denomina ruta de exposición.
Una ruta está completa si hay una liberación de una substancia desde una fuente, un escenario de exposición donde pueda ocurrir un contacto y una vía de exposición o ingreso.

CALCULO DE CONCENTRACION EN ELPUNTO DE CONTACTO Y DE LA DOSIS EXTERNA

La Dosis Suministrada (D_s) se calcula para todas las substancias en el punto de contacto de todas las rutas seleccionadas como significativas. Se expresa en términos de la cantidad de la substancia (mg) en contacto con el cuerpo por unidad de masa corporal (Kg) por unidad de tiempo (día).
La D_S se calcula utilizando la siguiente ecuación:

DS = (CTFD)/(MP)
Donde:	C = concentración promedio durante el período de exposición T= tasa de contacto, la cantidad de medio contactado por unidad de tiempo F = frecuencia de exposición D = duración M = masa corporal P = tiempo de promediación

Para calcular la Dosis Absorbida (D_A) se multiplica la D_S por un factor de absorción.
Concentraciones de exposición. La concentración de exposición C se calcula en base a los datos de muestreo ambiental. El término C es el valor del límite superior de confianza, percentil 95, del promedio aritmético de las concentraciones que son contactadas durante el período de exposición. Aunque este valor puede ser menor que la concentración máxima contactada, se considera razonable ya que es poco probable que se contacte la concentración máxima durante un período prolongado.
Si no se cuenta con mediciones directas de la concentración en el punto de contacto entonces se hacen estimaciones de estos valores usando los modelos de destino y transporte.
Tasa de contacto. Representa la cantidad de medio contaminado contactado por unidad de tiempo o por evento. Si se dispone de datos estadísticos de tasas de contacto se debe de seleccionar el límite superior de confianza percentil 90 o 95 del promedio. Si no se cuenta con información estadística, entonces se debe de seleccionar, por experiencia, un valor similar al del percentil 95. Por ejemplo; la tasa de contacto para tóxicos en el agua potable es de 2 litros por día. Este es el valor del limite superior de confianza percentil 95 del promedio de ingesta diaria de agua en adultos en Estados Unidos.
En algunas ocasiones se introducen más términos en la ecuación para calcular esta cantidad. Por ejemplo en el contacto cutáneo con substancias químicas disueltas o suspendidas en agua, la tasa de contacto se estima combinando la información del área corporal expuesta, la permeabilidad de la piel a ese compuesto y el tiempo de exposición.
Frecuencia y duración de la exposición. Estas dos variables se utilizan para calcular el tiempo total de exposición. Los valores que pueden tomar dependen del sitio, sin embargo es muy difícil que existan estadísticas sobre un sitio en particular.
En algunas ocasiones se pueden obtener valores estadísticos nacionales. Se debe de seleccionar un valor conservador para el tiempo de exposición. Por ejemplo; en algunos casos se pueden utilizar períodos de 30 años para el caso de residentes (valor esperado del tiempo de residencia en un lugar) y en otros casos, es más conveniente usar 70 años (expectativa de vida). Las frecuencias de exposición y las duraciones de las exposiciones deben de ser consistentes con las tasas de contacto seleccionadas. Si se usa una tasa de contacto basada en observaciones de largo plazo, como en el caso de contar con la tasa del consumo anual de pescado, entonces se deben de calcular la tasa de contacto y la frecuencia de exposición expresada en días y en días^-1 (365 días = 1año).
Masa corporal. Para niños se utiliza como valor de la masa corporal el valor estándar encontrado en las tablas de "peso para la edad". La exposición vitalicia se estima por un promedio ponderado por tiempo de exposiciones estimadas para todos los grupos etáreos. Cuando los contactos son, más o menos, constantes durante el período vital, como la ingesta de agua, se utiliza el valor de 70 Kg. como valor de la masa corporal.
Tiempo de promediación. El tiempo de promediación seleccionado depende del tipo de efecto tóxico que se esté evaluando.
Cuando se evalúan exposiciones a tóxicos para el desarrollo, los insumos se calculan promediando sobre el período del evento de exposición. Para tóxicos agudos se promedia sobre el tiempo más corto que se conoce, en el que se puede producir un efecto, normalmente un día.
Cuando se evalúan exposiciones de largo plazo a tóxicos no-cancerígenos las dosis se calculan promediando los insumos durante el período de exposición. Por ejemplo; dosis diarias crónicas o dosis diarias subcrónicas.
Para cancerígenos, las dosis se calculan promediando la dosis total acumulada durante el período vital y se le llaman Dosis Diaria Vitalicia Promedio (DDVP). Esta diferencia se basa en la opinión científica actual de que los mecanismos de acción son diferentes. Se supone que el efecto de la exposición a un cancerígeno es básicamente el mismo si se tiene una exposición a una alta concentración por corto tiempo a que se tenga una exposición a baja concentración por un período prolongado. Esta suposición es menos justificable cuando las exposiciones son intensas y poco frecuentes, especialmente si la substancia es un cancerígeno que ha mostrado que sus efectos dependen de la dosis y de la tasa.

• Identificar y evaluar los problemas ambientales y de salud producidos por la realización de actividades peligrosas y el manejo de substancias tóxicas.
• Comparar tecnologías nuevas y tradicionales que se usan en la determinación de la efectividad de los diferentes controles y técnicas de mitigación diseñadas para reducir riesgos.
• Localización de instalaciones potencialmente peligrosas.
• Selección de prioridades entre las posibles alternativas de acción para establecer secuencias de ejecución de acciones correctivas y/o de elaboración de reglamentos ambientales.

3.0 EFECTOS TOXICOS

Se define como efecto tóxico o respuesta tóxica, cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a substancias tóxicas.

Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un período prolongado después de que la exposición ha cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a masa corporal es una respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas después de que la exposición terminó. El incremento en grasa hepática no se considera como cambio significativo, porque desaparece en una cuantas horas.

El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una clasificación muy general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en: cancerígenos no-cancerígenos tóxicos para el desarrollo

MECANISMO DE ACCION TOXICA Y MANIFESTACION DE LAS CONSECUENCIAS

Sirve para conocer la sintomatología, y sobre todo para establecer el antídoto (hay pocos eficaces).

Tipos:

· Interferencia en el transporte del O2: Se realiza por acción directa sobre la hemoglobina. Ejemplo: CO (carboxihemoglobina) o nitritos (metahemoglobinemia).

· Acción sobre enzimas: es el caso de los insecticidas organofosforados (producen la inhibición, a veces irreversible, de la acetilcolinesterasa, por lo que se acumula la acetilcolina; sin embargo los carbamatos la inhiben reversiblemente), y del plomo (interfieren en la síntesis del grupo hemo, aumentando los compuestos intermedios)

· A veces se produce estimulación enzimática como los plaguicidas. Hay medicamentos que son inductores enzimáticos: antiepilépticos.

· Formación de productos intermedios o radicales libres: el tetracloruro de carbono tiene la capacidad oxidativa importante de ácidos grasos no saturados, ácidos ribonucleicos (producen degeneración grasa del hígado).

· Reacción de tipo alérgico: es el caso del metanol que produce dermatitis alérgica por reacción de cuerpo extraño.

CLASIFICACION DE AGENTES TOXICOS Y SUS EFECTOS

Las consecuencias tóxicas pueden manifestarse tanto en términos de

comportamiento como fisiológicos, comprendiendo desde dolores de cabeza y

náuseas hasta convulsiones y muerte. Según el contexto existen, obviamente,

muchos modos de clasificar una sustancia química tóxica.

Clasificación por consecuencia.

la clasificación de la acción tóxica de una sustancia química consiste en la

determinación de sus consecuencias. Debido a la diversa relación entre dosis y

respuesta respecto a la evaluación de riesgos, los efectos tóxicos se subdividen

normalmente en dos categorías: efectos cancerígenos, con tumores como

consecuencia, y efectos no cancerígenos, que comprenden todas las demás

reacciones.

Otra forma de clasificación de los efectos tóxicos sería:

Por órgano de destino.

Por efectos inmediatos o diferidos.

Por efectos irreversibles o reversible.

EFECTOS NO CANCERIGENOS


Si bien los evaluadores de salud analizan todos los efectos adversos para la salud, el método de evaluación utilizado para efectos relacionados con el cáncer difiere de los métodos utilizados para evaluar efectos no cancerígenos en la salud. En la evaluación de efectos no cancerígenos, los evaluadores utilizan pautas sanitarias formuladas por la ATSDR y la EPA. La ATSDR estableció niveles de riesgo mínimo (MRL, por sus siglas en inglés). La EPA elaboró «dosis de referencia» (RfD) y «concentraciones de referencia» (RfC).

Nivel de riesgo mínimo (NMR)

Los «niveles de riesgo mínimo» de la ATSDR son dosis de una sustancia química que probablemente no producirán efectos no cancerígenos para la salud.

Dosis de referencia (RfD)

Las «dosis de referencia» de la EPA son cálculos de dosis ingeridas de una sustancia química que probablemente no producirán efectos no cancerígenos en la salud.

Concentración de referencia (RfC)

Las «concentraciones de referencia» de la EPA son cálculos de exposiciones diarias a una sustancia química que probablemente no producirán efectos no cancerígenos en la salud. Las concentraciones de referencia se aplican a posibles efectos no cancerígenos a raíz de respirar una sustancia química.
El evaluador de salud compara la dosis de exposición (la cantidad de la sustancia química con que las personas entran en contacto en realidad) al «nivel de riesgo mínimo» (u otra pauta). Si la dosis de exposición es más alta que la pauta sanitaria, la exposición se evalúa en mayor detalle. Si la dosis de exposición es inferior a la pauta sanitaria, los efectos no cancerígenos son improbables, pero si la sustancia química tiene el potencial de producir cáncer, el evaluador de salud realiza un análisis más profundo de la sustancia.

EFECTOS CANCERIGENOS:
Una sustancia cancerígena o carcinógena es aquella que por inhalación, ingestión o penetración cutánea, puede ocasionar cáncer o incrementar su frecuencia.

El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por una división y crecimiento descontrolado de las células. Dichas células poseen la capacidad de invadir el órgano donde se originaron, de viajar por la sangre y el líquido linfático hasta otros órganos más alejados y crecer en ellos.

Bajo la palabra cáncer se incluyen más de 200 tipos de enfermedades (tumores malignos) diferentes.

El periodo de latencia de la enfermedad, esto es, el tiempo que transcurre entre la exposición al cancerígeno y la detección clínica de los cánceres resultantes es de varios años.

Mutágenos son las sustancias y preparados que, por inhalación, ingestión o penetración cutánea, puedan producir alteraciones genéticas hereditarias o aumentar su frecuencia.Un modo simple, pero eficaz, y de uso común para

2.0 FARMACOCINETICA

 La farmacología es la ciencia que estudia el origen, las acciones y las propiedades que las sustancias químicas ejercen sobre los organismos vivos. En un sentido más estricto, se considera la farmacología como el estudio de los fármacos, sea que ésas tengan efectos beneficiosos o bien tóxicos. La farmacología tiene aplicaciones clínicas cuando las sustancias son utilizadas en el diagnóstico, prevención, tratamiento y alivio de síntomas de una enfermedad.

También se puede hablar de farmacología como el estudio unificado de las propiedades de las sustancias químicas y de los organismos vivientes y de todos los aspectos de sus interacciones, orientado hacia el tratamiento, diagnóstico y prevención de las enfermedades.  

La farmacología como ciencia abarca el conocimiento de la historia, origen, y uso de los farmacos, así como sus propiedades físicas y químicas, asociaciones, efectos del fármaco sobre el organismo, y efectos del organismo sobre el fármaco (absorción, distribución, biotransformación y excreción). Otra aplicación de la farmacología se da en la agricultura para acelerar crecimiento de las plantas y eliminar las plagas.

Cualquier sustancia que interactúa con un organismo viviente puede ser absorbida por éste, distribuida por los distintos órganos, sistemas o espacios corporales, modificada por procesos químicos y finalmente expulsada.

La farmacología estudia estos procesos en la interacción de fármacos con el hombre y animales, los cuales se denominan:

• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción

El estudio de estos procesos es lo que se conoce como farmacocinética. De la interacción de todos estos procesos, la farmacología puede predecir la biodisponibilidad y vida media de eliminación de un fármaco en el organismo dadas una vía de administración, una dosis y un intervalo de administración.

El organismo tiene tejidos susceptibles de ser afectados por un fármaco. Este sistema, órgano o tejido se denomina susceptible o "blanco" de dicho fármaco.

Para que el fármaco ejerza su acción sobre este blanco, debe, generalmente, ser transportado a través de la circulación sanguínea.

Absorción

Para llegar a la circulación sanguínea el fármaco debe traspasar alguna barrera dada por la vía de administración, que puede ser: cutánea, subcutánea, respiratoria, oral, rectal, muscular, vía ótica, vía oftálmica, vía sublingual. O puede ser inoculada directamente a la circulación por la vía intravenosa. La farmacología estudia la concentración plasmática de un fármaco en relación con el tiempo transcurrido para cada vía de administración y para cada concentración posible, así como las distintas formas de uso de estas vías de administración.

Distribución

Una vez en la corriente sanguínea, el fármaco, por sus características de tamaño y peso molecular, carga eléctrica, pH, solubilidad, capacidad de unión a proteínas se distribuye entre los distintos compartimientos corporales. La farmacología estudia como estas características influyen en el aumento y disminución de concentración del fármaco con el paso del tiempo en distintos sistemas, órganos, tejidos y compartimientos corporales, como por ejemplo, en el líquido cefalorraquídeo, o en la placenta.

Metabolismo o biotransformación

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas.

Esta transformación puede consistir en la degradación; (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). El resultado de la biotransformación puede ser la inactivación completa o parcial de los efectos del fármaco, el aumento o activación de los efectos, o el cambio por nuevos efectos dependientes de las características de la sustancia sintetizada. La farmacología estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos.

Excreción

Finalmente, el fármaco es eliminado del organismo por medio de algún órgano excretor. Principalmente está el hígado y el riñón, pero también son importantes la piel, las glándulas salivales y lagrimales. Cuando un fármaco es suficientemente hidrosoluble, es derivado hacia la circulación sanguínea, por la cual llega a los riñones y es eliminado por los mismos procesos de la formación de la orina: filtración glomerular secreción tubular y reabsorción tubular. Si el fármaco, por el contrario, es liposoluble o de tamaño demasiado grande para atravesar los capilares renales, es excretada en labilis, llegando al  intestino grueso donde puede sufrir de la recirculación enterohepática, o bien ser eliminado en las heces.

La farmacología estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco.

El efecto de los fármacos, después de su administración, depende de la variabilidad en la absorción, distribución, metabolismo y excreción.

Para que el fármaco alcance su sitio de acción depende de varios factores.

• 1) La tasa y grado de absorción a partir del sitio de aplicación.

• 2) La tasa y grado de distribución en los líquidos y tejidos corporales.

• 3) La tasa de biotransformación a metabolitos activos o inactivos.

• 4) La tasa de excreción.

1.6 VARIABILIDAD DE EFECTOS TOXICOS

La hiperglicemia y sus efectos tóxicos

La hiperglicemia es uno de los factores de riesgo reconocidos para la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. La elevación mantenida en las concentraciones de glucosa provoca cambios en las proteínas plasmáticas y tisulares con efectos indeseables sobre la salud del paciente diabético. El aumento en la vía del poliol, del proceso de glicosilación no enzimáticas, del estrés oxidativo y del estrés carbonílico son algunos de los mecanismos que tratan de explicar el daño vascular inducido por la glucosa. Los estudios sobre esta temática abrieron nuevos campos de investigación tratando de esclarecer algunos aspectos que no eran plenamente explicados por otras vías metabólicas. En esta actualización se tratará de abordar, de forma sintetizada, el papel que desempeñan los efectos citotóxicos de la hiperglicemia en la fisiopatología de las complicaciones vasculares del diabético.

DeCS: HIPERGLICEMIA/complicaciones; DIABETES MELLITUS; ANGIOPATIAS DIABETICAS; ESTRES OXIDATIVO.

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un déficit absoluto o relativo de insulina, y por alteraciones en los metabolismos de los carbohidratos, las proteínas y las grasas.¹

En las últimas décadas se ha reportado un aumento en la prevalencia de la diabetes, una tendencia al incremento de su incidencia y repercusiones nefastas sobre la calidad de vida de las personas que la padecen, esto último es debido a que la DM constituye una causa importante de amputación e incapacidad laboral.^2,3

La Declaración de las Américas sobre la DM celebrada en San Juan, Puerto Rico en 1996⁴ enfatiza que son las complicaciones cardiovasculares de tipo aterosclerótico las responsables de la elevada tasa de morbimortalidad en la población diabética, muy especialmente en aquellos pacientes con DM no insulino-dependiente (DMNID).

La hiperglicemia mantenida, cuando el paciente es no tratado o no está mal controlado, es asociada con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de enfermedad vascular, pero el mecanismo por el cual se establece dicha asociación no es aún concluyente.^5,7

Papel de la hiperglicemia

La primera manifestación clínica que presenta una persona para ser diagnosticada como diabética es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocida también como hiperglicemia.

La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos:

1. Un incremento en la concentración de glucosa intracelular seguida de un flujo aumentado hacia el interior de la célula, que implica cambios cuantitativos y cualitativos a nivel de membrana,^8,9
2. Un aumento en el proceso de glico-silación no enzimática (GNE)^10,11 y
3. Un incremento del estrés oxidativo (EO) causado por la glucoxidación y la autoxidación de la glucosa.^12,13

La vía del poliol

Los tejidos que toman libremente glucosa y contiene enzima aldosa reductasa, el flujo de glucosa al interior de la célula está limitado en condiciones de normoglicemia, tanto por las concentraciones intracelulares de dicha azúcar como por la poca afinidad con la enzima.

La hiperglicemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El efecto agudo, que induce al daño vascular, está condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de insulina para su transportación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diacilglecerol unida a la actividad de la protein quinasa C (PKC); al decremento del pool de miositol de los compartimentos subcelulares y a una elevación de productos tempranos de la GNE.

La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fructosa a partir de la glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluye la disminución en los niveles de NADPH, Glutation y miositol; cada uno con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.¹⁴

Dos ejemplos de tejidos que no requieren de insulina para tomar glucosa lo tenemos en las células del lente cristalino y las células nerviosas; en ambos casos la glucosa entra por difusión provocando una elevación intracelular de sorbitol. En el caso del lente, la membrana es impermeable al sorbitol lo que trae como consecuencia que el medio se vuelva más osmótico, permitiendo así la entrada de líquido al tejido. Esto causa una opacidad del lente y finalmente la retinopatía diabética. Por otra parte, en las células nerviosas, la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. La disminución del mioinositol en el nervio trae aparejado el decremento de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la neuropatía diabética.

Es conocido por todos que el eritrocito del diabético presenta una disminución en su fluidez, en el potencial de membrana, en el sistema antioxidante y un incremento en la resistencia a los cambios térmicos características todas que lo distingue del eritrocito de las personas no diabéticas. Todo lo anterior trae como consecuencia una modificación en las propiedades reológicas de los hematíes relacionadas con los problemas microcirculatorio.¹⁵

Las alteraciones en la reología sanguínea juegan un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética. Un factor relevante es la reducción en la deformabilidad eritrocitaria, teniendo como antecedente que la misma es la capacidad del hematíe de pasar a través de los capilares. Se ha reportado la presencia de la aldosa reductasa y una acumulación de sorbitol en estas células, sin embargo, aún falta por esclarecer la relación existente entre el flujo exagerado de glucosa por la vía del poliol y las alteraciones reológicas del eritrocito en estos pacientes.¹⁴

El riñón es uno de los pocos órganos donde ha quedado bien establecido el papel fisiológico de la aldosa reductasa, ya que en él, el sorbitol es uno de los osmolitos orgánicos eléctricamente neutro, que se acumula para mantener el transporte de agua-soluto sin distorsionar el volumen celular. Un incremento en la vía del poliol conlleva a desórdenes en la hemodinámica renal; por otra parte se ha encontrado una relación directa entre los componentes de esta vía y la microalbuminuria.^14-16

A pesar de todo lo antes expuesto, existen otros mecanismos que participan en la aparición y aceleración de las complicaciones vasculares tempranas y tardías de la DM.

1.5 CURVA DOSIS -- RESPUESTA

Si se obtiene una respuesta de una magnitud definida para cada dosis, dentro de un rango de dosis, se dice que la respuesta es "gradual". Es decir que a diferentes dosis, D₁, D₂,...D_i, se observan los efectos, E₁, E₂,...E_i, que varían en forma continua y tienen un valor único para cada dosis (dentro de la variabilidad normal que siempre se observa cuando se hacen bioensayos).
La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una substancia química y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto. Si la experimentación se hizo con el tejido blanco aislado expuesto directamente a la substancia, la respuesta observada normalmente es una función hiperbólica de la dosis de una forma similar a la ecuación Michaelis-Menten para expresar la velocidad inicial de una reacción enzimática. La curva pasa por el origen del sistema de coordenadas cartesianas y la pendiente máxima se presenta en el origen. La pendiente permanece aproximadamente constante durante un rango amplio de la dosis (cinética de primer orden), después la pendiente disminuye con la dosis hasta que se vuelve cero (cinética de orden cero) y la respuesta adquiere su valor máximo. A este valor máximo se le denomina efecto máximo (E_max) y es una medida de la eficacia del tóxico.

En algunas ocasiones, la relación dosis-efecto no es tan definida y dentro de una población se observa una distribución de respuestas para cada dosis. En este caso el efecto que se mide no es la magnitud, se mide el porcentaje de la población en estudio que presenta una determinada respuesta para cada dosis suministrada. Este tipo de efecto se le denomina cuantal. En estos casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el por ciento de la población que presenta un determinado valor de la respuesta y en la absisa, el logaritmo de la dosis suministrada. Esta curva tiene forma sigmoidal.